Découvrir l’un des moteurs de la maladie d’Alzheimer – Neuroscience News

Aperçu: Une étude révèle comment la protéine Tau associée à la maladie d’Alzheimer passe de l’état normal à l’état pathologique.

La source: Université Flinders

La maladie d’Alzheimer, la forme la plus courante de démence, n’a actuellement aucun remède ni traitement efficace, en partie à cause de lacunes dans notre compréhension de la façon dont le trouble neurodégénératif progressif se développe dans le cerveau.

Maintenant, une étude de l’Université Flinders a montré comment une protéine appelée tau, un facteur critique dans le développement de la maladie d’Alzheimer, passe d’un état normal à un état pathologique – et montre comment cette découverte pourrait fournir une cible thérapeutique.

Publié dans la revue progrès scientifiqueLes découvertes de l’équipe offrent l’espoir d’empêcher le processus de transformation du tau de se produire, de maintenir le tau dans un état sain et d’éviter les effets toxiques sur les cellules du cerveau.

« En plus d’un petit peptide appelé bêta-amyloïde, la protéine tau est un facteur central dans la maladie d’Alzheimer. Tau est nécessaire pour ses effets toxiques sur les cellules cérébrales qui entraînent par la suite une altération de la fonction de la mémoire », a déclaré le Dr. Arne Ittner, chercheur principal en neurosciences au Flinders Health and Medical Research Institute.

Au cours du développement de la maladie d’Alzheimer, la protéine tau s’accumule dans les dépôts des cellules cérébrales. Au cours de ce processus, le tau est fortement modifié, avec plusieurs dépôts constitués de tau portant de multiples petits changements à de nombreuses positions différentes au sein de la molécule de tau.

Bien que de tels changements de tau soient connus des neuropathologistes depuis des décennies, on ne sait toujours pas comment tau parvient à ce stade multi-modifié. La nouvelle étude a résolu une partie de ce mystère et propose un nouveau mécanisme pour expliquer comment le tau est progressivement modifié.

L’étude visait à déterminer si un changement à un endroit spécifique de tau faciliterait l’ajustement à un autre endroit. L’équipe s’est concentrée sur la relation entre tau et les protéines kinases, des enzymes qui introduisent des changements dans tau.

« Habituellement, les protéines kinases ciblent des sites spécifiques, appelés sites de phosphorylation, dans tau et d’autres protéines, n’apportant des modifications qu’à ces sites spécifiques », a déclaré l’auteur principal, le Dr. Kristie Stefanoska, chercheuse sur la démence à l’Université Flinders.

« Cependant, nous soupçonnions que certaines de ces enzymes sont capables de cibler différents sites dans tau et le feraient encore plus efficacement si tau était déjà modifié à un endroit pour commencer. »

Les chercheurs ont mené une vaste expérience impliquant jusqu’à 20 changements différents dans tau et 12 enzymes, en se concentrant sur le type de changement le plus courant observé dans le cerveau des patients atteints de la maladie d’Alzheimer dans tau.

Bien que l’étude ait révélé qu’un changement de tau facilite un autre changement, elle a également pu identifier les « sites principaux » de tau, qui sont des points spécifiques qui contrôlent les changements ultérieurs sur la plupart des autres sites.

« En modifiant ces sites maîtres, nous avons pu apporter des modifications à plusieurs autres sites au sein de tau, conduisant à une condition similaire observée dans le cerveau des patients atteints de la maladie d’Alzheimer », a déclaré le Dr. Ittner.

La prochaine étape pour l’équipe était de voir si les sites maîtres pouvaient être ciblés pour réduire les propriétés toxiques de tau dans la maladie d’Alzheimer, dans le but d’améliorer la fonction de mémoire.

L’étude actuelle a utilisé des souris qui ont à la fois de l’amyloïde et de la protéine tau et qui ont développé des symptômes de type Alzheimer, y compris des troubles de la mémoire. Les chercheurs ont découvert que les souris ne développaient pas de déficits de mémoire lorsqu’elles avaient une version de tau dépourvue de l’un des sites majeurs identifiés, par rapport aux souris qui avaient la version habituelle de tau.

L’équipe va maintenant étudier comment les résultats peuvent être traduits en un traitement.

« Nous avons montré que ce nouveau concept a un potentiel thérapeutique, mais des travaux futurs sont nécessaires pour comprendre le rôle de ces sites maîtres dans la santé et la maladie », a déclaré le Dr. Stefanoska.

« La modification de Tau dans la maladie d’Alzheimer est un processus compliqué. Notre étude est la première à lier un changement initial de tau à une modification multisite le long de la protéine entière.

Les auteurs disent que le nouveau mécanisme et les emplacements clés du centre pourraient être applicables à une gamme de troubles neurologiques impliquant tau, y compris la maladie de Parkinson, les lésions cérébrales chroniques induites par les commotions cérébrales et les accidents vasculaires cérébraux.

« Ralentir les changements sur les sites clés de tau dans ces maladies peut mettre un frein à la toxicité de tau et à la démence », a déclaré le Dr. Ittner.

« Ce nouveau mécanisme nous aide à comprendre pourquoi il y a une importante modification de tau dans la maladie d’Alzheimer en premier lieu. Cela aidera les chercheurs et les cliniciens à concevoir des outils pour un diagnostic meilleur et plus précoce.

À propos de cette actualité de la recherche sur la maladie d’Alzheimer

Auteur: bureau de presse
La source: Université Flinders
Contact: Informations presse – Université Flinders
Image: L’image est dans le domaine public

Recherche originale : Libre accès.
« Maladie d’Alzheimer : l’ablation d’un seul site maître abolit l’hyperphosphorylation de tau » par Kristie Stefanoska et al. progrès scientifique

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Résumé

Maladie d’Alzheimer : l’ablation d’un seul site maître abolit l’hyperphosphorylation de tau

L’hyperphosphorylation de la protéine tau neuronale est une caractéristique des tauopathies neurodégénératives telles que la maladie d’Alzheimer. Une question centrale sans réponse est de savoir pourquoi tau est progressivement hyperphosphorylé.

Ici, nous montrons que la phosphorylation de tau est déterminée par l’interdépendance – un lien mécaniste entre la phosphorylation initiale spécifique au site et la phosphorylation multisite ultérieure. L’évaluation systématique de l’interdépendance des sites a identifié plusieurs résidus (thréonine-50, thréonine-69 et thréonine-181) comme sites majeurs déterminant la propagation de la phosphorylation à plusieurs épitopes.

La mutation ponctuelle CRISPR et l’expression de tau humain chez des souris atteintes de la maladie d’Alzheimer ont montré que l’interdépendance des sites régule respectivement la phosphorylation multisite physiologique et associée à l’amyloïde et les déficits cognitifs.

Le ciblage combiné des sites maîtres et de p38α, la kinase tau la plus centrale liée à l’interdépendance, supprime l’hyperphosphorylation de manière synergique. En résumé, notre travail décrit comment la phosphorylation complexe de tau surgit pour éclairer la conception thérapeutique et de biomarqueurs pour les tauopathies.