Une mutation génétique conduisant à l’autisme s’avère surstimuler les cellules cérébrales – Neuroscience News

Aperçu: Un gène associé à l’autisme surstimule beaucoup plus fortement les cellules cérébrales dans les neurones sans mutation.

La source: Université Rutgers

Les scientifiques cherchant à comprendre les mécanismes cérébraux de base du trouble du spectre autistique ont découvert qu’une mutation génétique connue pour être associée au trouble provoque une surstimulation des cellules cérébrales bien supérieure à celle observée dans les cellules neuronales sans la mutation.

L’étude dirigée par Rutgers, qui a duré sept ans, a utilisé certaines des approches les plus avancées disponibles dans la boîte à outils scientifique, y compris la croissance de cellules cérébrales humaines à partir de cellules souches et leur transplantation dans des cerveaux de souris.

Les travaux illustrent le potentiel d’une nouvelle approche pour étudier les troubles cérébraux, ont déclaré les scientifiques.

Décrivant l’étude dans la revue, Psychiatrie moléculaireles chercheurs ont rapporté une mutation – R451C dans le gène Neurologine-3, connu pour causer l’autisme chez l’homme – s’est avéré déclencher un niveau de communication plus élevé entre un réseau de cellules cérébrales humaines transplantées dans des cerveaux de souris.

Cette surexcitation, quantifiée dans des expériences par les scientifiques, se manifeste par une explosion d’activité électrique plus du double du niveau observé dans les cellules cérébrales sans la mutation.

« Nous avons été surpris de constater une amélioration, pas une déficience », a déclaré Zhiping Pang, professeur agrégé au Département de neurosciences et de biologie cellulaire du Child Health Institute du New Jersey à la Rutgers Robert Wood Johnson Medical School et auteur principal de l’étude. étudier. étudier.

« Ce gain de fonction dans ces cellules spécifiques, révélé par notre étude, provoque un déséquilibre dans le réseau neuronal du cerveau, perturbant le flux normal d’informations. »

Le réseau interconnecté de cellules qui composent le cerveau humain contient des cellules « excitatrices » spécialisées qui stimulent l’activité électrique, contrebalancées par des cellules cérébrales « inhibitrices » qui réduisent les impulsions électriques, a déclaré Pang. Les scientifiques ont découvert que la poussée d’activité électrique surdimensionnée causée par la mutation déséquilibrait le cerveau de la souris.

Le trouble du spectre autistique est un trouble du développement causé par des différences dans le cerveau. Environ 1 enfant sur 44 a été identifié avec le trouble, selon les estimations des Centers for Disease Control and Prevention.

Des études suggèrent que l’autisme peut résulter de perturbations de la croissance normale du cerveau très tôt dans le développement, selon l’Institut national des troubles neurologiques et des accidents vasculaires cérébraux des National Institutes of Health. Ces perturbations peuvent être dues à des mutations dans les gènes qui contrôlent le développement du cerveau et régulent la façon dont les cellules cérébrales communiquent entre elles, selon le NIH.

« Un si grand nombre des mécanismes sous-jacents de l’autisme sont inconnus, ce qui entrave le développement de thérapies efficaces », a déclaré Pang. « En utilisant des neurones humains générés à partir de cellules souches humaines comme système modèle, nous voulions comprendre comment et pourquoi une mutation spécifique provoque l’autisme chez l’homme. »

Les chercheurs ont utilisé la technologie CRISPR pour modifier le matériel génétique des cellules souches humaines afin de créer une lignée de cellules contenant la mutation qu’ils souhaitaient étudier, puis ont dérivé des cellules neuronales humaines porteuses de cette mutation. CRISPR, acronyme de répétitions palindromiques courtes espacées régulières en cluster, est une technologie unique d’édition de gènes.

Dans l’étude, les cellules neuronales humaines qui ont été générées, la moitié avec la mutation, l’autre moitié sans, ont ensuite été implantées dans le cerveau de souris. À partir de là, les chercheurs ont mesuré et comparé l’activité électrique de neurones spécifiques à l’aide de l’électrophysiologie, une branche de la physiologie qui étudie les propriétés électriques des cellules biologiques. Les variations de tension ou de courant électrique peuvent être quantifiées à différentes échelles selon les dimensions de l’objet d’étude.

« Nos résultats suggèrent que la mutation NLGN3 R451C affecte considérablement la transmission synaptique excitatrice dans les neurones humains, provoquant des changements dans les propriétés globales du réseau qui peuvent être associées à des troubles mentaux », a déclaré Pang. « Nous considérons cette information comme très importante pour le terrain. »

Pang a déclaré qu’il s’attend à ce que de nombreuses techniques développées pour mener cette expérience soient utilisées dans de futures recherches scientifiques sur la base d’autres troubles cérébraux, tels que la schizophrénie.

« Cette étude met en évidence le potentiel de l’utilisation des neurones humains comme système modèle pour étudier les troubles mentaux et développer de nouvelles thérapies », a-t-il déclaré.

Parmi les autres scientifiques de Rutgers impliqués dans la recherche, citons Le Wang, un boursier postdoctoral dans le laboratoire de Pang, et Vincent Mirabella, qui poursuit des études doctorales et médicales dans le cadre de l’étudiant MD-PhD à la Robert Wood Johnson Medical School; Davide Comoletti, professeur adjoint, Matteo Bernabucci, chercheur postdoctoral, Xiao Su, doctorant, et Ishnoor Singh, étudiant diplômé, tous du Rutgers Child Health Institute du New Jersey ; Ronald Hart, professeur, Peng Jiang et Kelvin Kwan, professeurs adjoints, et Ranjie Xu et Azadeh Jadali, boursiers postdoctoraux, tous du Département de biologie cellulaire et de neurosciences, Rutgers School of Arts and Sciences.

Thomas C. Südhof, lauréat du prix Nobel 2013 et professeur au Département de physiologie moléculaire et cellulaire de l’Université de Stanford, a contribué à l’étude, tout comme des scientifiques de l’Université Central South à Changsha, en Chine ; SUNY Upstate Medical Center à Syracuse, NY; Université du Massachusetts à Amherst, Massachusetts ; Université normale du Shaanxi à Shaanxi, Chine; et l’Université Victoria à Wellington, Nouvelle-Zélande.

À propos de cette actualité sur les TSA et la recherche génétique

Auteur: Patti Zielinski
La source: Université Rutgers
Contact: Patti Zielinski – Université Rutgers
Image: L’image est dans le domaine public

Recherche originale : Accès fermé.
« L’analyse de la mutation de la neuroligine-3 R451C associée à l’autisme dans les neurones humains révèle un mécanisme synaptique avec amélioration de la fonction » par Zhiping Pang et al. Psychiatrie moléculaire

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Résumé

Les analyses de la mutation de la neuroligine-3 R451C associée à l’autisme dans les neurones humains révèlent un mécanisme synaptique avec amélioration de la fonction

Des mutations dans de nombreux gènes synaptiques sont associées aux troubles du spectre autistique (TSA), ce qui suggère que le dysfonctionnement synaptique est un facteur important de la pathogenèse des TSA. Parmi ces mutations, la substitution R451C dans le NLGN3 Le gène codant pour la molécule d’adhésion post-synaptique Neuroligin-3 est remarquable pour être la première mutation spécifique associée aux TSA.

Chez la souris, le correspondant NLgn3 La mutation knockin R451C récapitule les troubles de l’interaction sociale des patients atteints de TSA et provoque des anomalies synaptiques, mais l’impact de la NLGN3 La mutation R451C sur les neurones humains n’a pas été étudiée.

Ici, nous avons généré des neurones knockin humains avec le NLGN3 R451C et NLGN3 zéro mutation. Notamment les analyses NLGN3 Les neurones mutants R451C ont révélé que la mutation R451C diminuait NLGN3 les niveaux de protéines mais ont amélioré la force des synapses excitatrices sans affecter les synapses inhibitrices ; en attendant NLGN3 les neurones knock-out ont montré une réduction des forces synaptiques excitatrices.

De plus, la surexpression de NLGN3 R451C a récapitulé l’amélioration synaptique dans les neurones humains. Notamment, l’augmentation de la transmission excitatrice in vivo a été confirmée avec des neurones humains transplantés dans le cerveau antérieur de la souris.

À l’aide d’expériences d’ARN-seq unicellulaires avec des excitateurs et des inhibiteurs co-cultivés NLGN3 Neurones mutants R451C, nous avons identifié des gènes exprimés de manière différentielle dans des neurones humains relativement matures qui correspondent à des réseaux d’expression de gènes synaptiques. De plus, l’ontologie des gènes et les analyses d’enrichissement ont révélé des réseaux de gènes convergents associés aux TSA et à d’autres troubles mentaux.

Nos constatations suggèrent que la NLGN3 La mutation R451C induit une amélioration de la fonction dans la transmission synaptique excitatrice qui peut contribuer à la physiopathologie des TSA.