Aperçu: La recherche révèle le rôle que joue le gène VPS13C dans la maladie de Parkinson.
La source: Yaléa
Des variantes d’au moins 20 gènes différents sont étroitement liées au développement de la maladie de Parkinson, mais les scientifiques étudient toujours exactement comment ils provoquent le trouble moteur grave et incurable qui affecte environ 1 million de personnes aux États-Unis seulement.
De nouvelles recherches menées par des chercheurs de Yale offrent des indices importants. Dans deux nouveaux articles, les scientifiques donnent un aperçu de la fonction d’une protéine appelée VPS13C, l’un des suspects moléculaires sous-jacents à la maladie de Parkinson, une maladie caractérisée par des mouvements incontrôlables, notamment des tremblements, de la raideur et une perte d’équilibre.
« Il y a de nombreuses routes vers Rome ; il existe également de nombreuses routes menant à la maladie de Parkinson », a déclaré Pietro De Camilli, professeur John Klingenstein de neurosciences et professeur de biologie cellulaire à Yale et chercheur au Howard Hughes Medical Institute. « Les laboratoires de Yale progressent dans l’élucidation de certaines de ces voies. »
De Camilli est l’auteur principal des deux nouveaux articles, qui ont été publiés dans le Journal de biologie cellulaire et Actes de l’Académie nationale des sciences (PNAS).
Des études antérieures ont montré que des mutations du gène VPS13C provoquent de rares cas de maladie de Parkinson héréditaire ou un risque accru de développer la maladie. Pour mieux comprendre pourquoi, De Camilli et Karin Reinisch, titulaire de la chaire David W. Wallace de biologie cellulaire et de biophysique et biochimie moléculaires, ont exploré les mécanismes par lesquels ces mutations entraînent un dysfonctionnement au niveau cellulaire.
En 2018, ils ont rapporté que VPS13C relie deux organites subcellulaires : le réticulum endoplasmique et le lysosome. Le réticulum endoplasmique est l’organite qui contrôle la synthèse de la plupart des phospholipides, molécules de graisse essentielles à la construction des membranes cellulaires.
Le lysosome agit comme le système digestif d’une cellule. Ils ont également montré que VPS13C peut transporter des lipides, suggérant qu’il peut fournir un canal pour le trafic lipidique entre ces deux organites.
L’un des nouveaux articles du laboratoire de De Camilli montre que l’absence de VPS13C affecte la composition lipidique et les propriétés des lysosomes.
De plus, ils ont découvert que dans une lignée cellulaire humaine, ces perturbations activent une immunité innée. Une telle activation, si elle devait se produire dans le tissu cérébral, déclencherait une neuroinflammation, un processus impliqué par plusieurs études récentes dans la maladie de Parkinson.
Le deuxième article du laboratoire de De Camilli utilise des techniques de tomographie cryo-électronique de pointe pour révéler l’architecture de cette protéine dans son environnement natif et soutient un modèle de pont du transport des lipides. Jun Liu, professeur de pathogenèse microbienne à Yale, est co-auteur correspondant de cette étude.
La compréhension de ces détails moléculaires fins sera cruciale pour comprendre au moins une des voies menant à la maladie de Parkinson et pourrait aider à identifier des cibles thérapeutiques pour prévenir ou ralentir la maladie, ont déclaré les chercheurs.
À propos de cette actualité sur la génétique et la maladie de Parkinson
Auteur: Bill Hathaway
La source: Yaléa
Contact: Bill Hathaway – Yalea
Image: L’image est dans le domaine public
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Recherche originale : Accès fermé.
« Architecture in situ du transporteur de lipides VPS13C aux contacts membranaires ER-lysosome » par Shujun Cai et al. PNAS
Résumé
Architecture in situ du transporteur de lipides VPS13C aux contacts membranaires du lysosome du RE
VPS13 est une protéine eucaryote de transport des lipides située aux sites de contact membranaire. Des études antérieures ont suggéré qu’il peut transférer des lipides entre des bicouches adjacentes via un mécanisme de type pont. Cependant, la preuve directe de cette hypothèse à partir d’une structure complète et d’études de microscopie électronique (EM) in situ fait toujours défaut.
Ici, nous avons capitalisé sur les prédictions AlphaFold pour compléter les informations structurelles déjà disponibles sur VPS13 et pour générer un modèle complet de VPS13C humain, le paralogue VPS13 associé à la maladie de Parkinson situé aux contacts entre le réticulum endoplasmique (ER) et les endo/lysosomes. Un tel modèle prédit une tige de 30 nm avec une rainure hydrophobe s’étendant sur toute sa longueur.
Nous avons en outre étudié si une telle structure peut être observée in situ aux contacts ER-endo/lysosome. À cette fin, nous avons combiné des approches génétiques avec le broyage par faisceau d’ions cryo-focalisé (cryo-FIB) et la tomographie cryo-électronique (cryo-ET) pour étudier les cellules HeLa surexprimant cette protéine (pleine longueur ou avec une troncature interne). , son partenaire liant d’ancrage aux urgences.
À l’aide de ces méthodes, nous avons identifié des densités en forme de tige couvrant l’espace séparant les deux membranes adjacentes et correspondant aux structures prédites de VPS13C pleine longueur ou du mutant tronqué plus court, fournissant des preuves in situ d’un modèle de pont de VPS13 dans le transport des lipides.
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