Aperçu: Une augmentation subtile de la protéine PKCα provoque des troubles biochimiques, cellulaires et cognitifs similaires à ceux observés dans la maladie d’Alzheimer. La découverte offre une nouvelle cible potentielle pour le traitement de la maladie neurodégénérative.
La source: UCSD
Lors d’une récente recherche de variants génétiques associés à la maladie d’Alzheimer (MA), plusieurs familles touchées ont montré une mutation dans une enzyme appelée protéine kinase C-alpha (PKCα). Les membres de la famille porteurs de cette mutation avaient la maladie d’Alzheimer ; ceux qui n’ont pas la mutation ne le font pas.
Il a depuis été démontré que la mutation M489V augmente l’activité de la PKCα d’un modeste 30 %, de sorte que si et comment elle contribue à la neuropathologie de la MA reste incertaine.
Dans une nouvelle étude, des chercheurs de la faculté de médecine de l’Université de Californie à San Diego ont découvert que l’augmentation subtile de la PKCα était suffisante pour provoquer chez la souris une déficience biochimique, cellulaire et cognitive similaire à celle observée dans la MA chez l’homme.
Les résultats, publiés en ligne le 23 novembre 2022 dans Communication naturellepositionner la PKCα comme une cible thérapeutique prometteuse pour la maladie.
La PKCα régule la fonction de nombreuses autres protéines, en particulier dans le cerveau.
L’enzyme facilite les réactions chimiques qui ajoutent des groupes phosphate à d’autres protéines, façonnant leur activité et leur capacité à se lier à d’autres molécules. En ajustant l’état de phosphorylation des protéines dans l’environnement synaptique, PKCα peut jouer un rôle important dans la fonction synaptique et la signalisation neuronale.
Pour évaluer son rôle dans la MA, plusieurs équipes de recherche ont collaboré pour d’abord générer un modèle murin porteur de la mutation PKCα M489V puis évaluer sa biochimie et son comportement sur un an et demi (équivalent à environ 55 ans dans le vieillissement humain).
Après trois mois, les cerveaux des souris mutées présentaient des niveaux de phosphorylation des protéines significativement modifiés par rapport aux cerveaux des souris témoins de type sauvage, indiquant que les protéines neuronales étaient mal régulées.
Après 4,5 mois, les neurones hippocampiques des souris ont montré plusieurs changements cellulaires, notamment une dépression synaptique et une diminution de la densité des épines dendritiques.
Après 12 mois, les souris ont montré une diminution des performances dans les tests comportementaux d’apprentissage spatial et de mémoire, preuve évidente d’un déclin cognitif.
« Nous avons été surpris de constater qu’une simple augmentation de l’activité PKCα suffisait à imiter le phénotype d’Alzheimer chez une souris », a déclaré l’auteur principal Alexandra C. Newton, Ph.D., professeur émérite de pharmacologie à l’UC San Diego School of Médecine.
« C’est un excellent exemple de l’importance de l’homéostasie en biologie – même de petits ajustements de l’activité de la kinase peuvent conduire à une pathologie si les effets sont autorisés à s’accumuler au cours d’une vie. »
Pour confirmer si des changements enzymatiques similaires pouvaient être observés chez des patients humains, les chercheurs ont également mesuré les niveaux de protéines dans le cortex frontal de cerveaux humains de patients décédés atteints de MA et de sujets témoins.
Les cerveaux des patients atteints de la maladie d’Alzheimer ont montré une augmentation de 20 % de la PKCα. De plus, la phosphorylation d’un substrat PKCα connu a été augmentée d’environ 4 fois dans ce cerveau, ce qui suggère en outre que l’activité PKCα a été renforcée dans le cerveau humain AD.
« La mutation PKCα M489V a été un excellent moyen de tester le rôle de cette enzyme dans la MA, mais il existe de nombreuses autres façons d’avoir une PKCα aberrante », a déclaré Newton.
« Nous découvrons que de nombreuses mutations associées à la MA se trouvent dans des gènes qui régulent PKCα, de sorte qu’une variété de variantes de gènes peuvent en fait converger sur la même voie importante. »
Les auteurs notent que plusieurs inhibiteurs pharmacologiques de la PKCα ont déjà été développés pour être utilisés dans le cancer et pourraient être réutilisés pour traiter la MA. Le développement futur de médicaments pourrait se concentrer sur les moyens d’inhiber sélectivement la PKCα au niveau de la synapse.
« Il devient de plus en plus clair que les plaques amyloïdes que nous voyons dans la MA sont secondaires à un autre processus antérieur qui se produit dans le cerveau », a déclaré Newton.
« Nos découvertes s’ajoutent à un nombre croissant de preuves que la PKCα peut jouer un rôle important dans ce processus et constitue une cible prometteuse pour le traitement ou la prévention de la maladie d’Alzheimer. »
Les co-auteurs incluent : Gema Lorden, Jacob M. Wozniak, Kim Dore, Laura E. Dozier, Gentry N. Patrick et David J. Gonzalez, tous de l’UC San Diego ; Amanda J. Roberts et Chelsea Cates-Gatto au Scripps Research Institute ; et Rudolph E. Tanzi à la Harvard Medical School.
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À propos de cette actualité sur la maladie d’Alzheimer
Auteur: Scott Lafee
La source: UCSD
Contact: Scott LaFee – UCSD
Image: L’image est créditée à UCSD
Recherche originale : Libre accès.
« L’activité accrue de la variante de la protéine kinase Cα associée à la maladie d’Alzheimer entraîne un déclin cognitif dans un modèle de souris » par Gema Lordén et al. Communication naturelle
Résumé
L’activité accrue de la variante de la protéine kinase Cα associée à la maladie d’Alzheimer entraîne un déclin cognitif dans un modèle murin
Une activité finement réglée des isozymes de la protéine kinase C (PKC) est essentielle pour maintenir l’homéostasie cellulaire. Alors que les mutations de perte de fonction sont généralement associées au cancer, les variantes de gain de fonction dans une isoenzyme, PKCα, sont associées à la maladie d’Alzheimer (MA).
Ici, nous montrons que l’activité accrue d’une variante, PKCα M489V, est suffisante pour recâbler le phosphoprotéome du cerveau, entraîner une dégénérescence synaptique et altérer la cognition dans un modèle murin.
Cette variante provoque une augmentation modeste de 30 % de l’activité catalytique sans altérer la dynamique ou la stabilité de l’activation marche/arrêt, soulignant qu’une activité catalytique accrue est suffisante pour entraîner les effets biochimiques, cellulaires et finalement cognitifs observés.
L’analyse des neurones de l’hippocampe de souris PKCα M489V révèle une dépression synaptique induite par l’amyloïde-β et une densité de colonne vertébrale réduite par rapport aux souris de type sauvage.
Des études comportementales montrent que cette mutation à elle seule suffit à affecter la cognition et, lorsqu’elle est liée à un modèle murin de la maladie d’Alzheimer, accélère encore le déclin cognitif.
La pharmacobilité des protéines kinases positionne la PKCα comme une cible thérapeutique prometteuse dans la MA.
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