Aperçu: Les gènes liés à la dépendance à l’alcool et au tabac sont surreprésentés dans des neurones spécifiques, selon une nouvelle étude. Les chercheurs ont découvert que les gènes associés au tabagisme étaient également associés à la perception de la douleur et à la réponse alimentaire, tandis que les gènes associés à la dépendance à l’alcool étaient associés au stress et à l’apprentissage.
La source: Université de Caroline du Nord
Vous êtes-vous déjà demandé pourquoi une personne peut fumer des cigarettes pendant un an et arrêter facilement, tandis qu’une autre personne devient dépendante à vie ? Pourquoi certaines personnes ne peuvent-elles pas se permettre d’abuser de l’alcool alors que d’autres peuvent en prendre ou en laisser ?
L’une des raisons est la tendance génétique d’une personne à abuser de substances. Les chercheurs de l’UNC School of Medicine dirigés par Hyejung Won, Ph.D., commencent à comprendre ces différences génétiques sous-jacentes.
Plus ils en apprennent, plus ils sont susceptibles de développer des thérapies pour aider les millions de personnes aux prises avec une dépendance.
Won, professeur adjoint de génétique et membre du UNC Neuroscience Center, et ses collègues ont identifié des gènes associés au tabagisme et à la consommation de cigarettes. Les chercheurs ont découvert que ces gènes sont surreprésentés dans certains types de neurones – des cellules cérébrales qui incitent d’autres cellules à envoyer des signaux chimiques à travers le cerveau.
Les chercheurs, qui ont publié leurs travaux dans la revue Psychiatrie moléculaire, ont également découvert que les gènes sous-jacents au tabagisme sont liés à la perception de la douleur et à la réponse à la nourriture, ainsi qu’à l’abus d’autres drogues, comme la cocaïne. D’autres gènes liés à la consommation d’alcool étaient liés au stress et à l’apprentissage, ainsi qu’à l’abus d’autres drogues, comme la morphine.
Compte tenu du manque d’options de traitement actuelles pour les troubles liés à la consommation de substances, les chercheurs ont également effectué des analyses d’une base de données sur les médicaments accessible au public afin d’identifier de nouveaux traitements potentiels pour la toxicomanie.
« Nous avons découvert que les antipsychotiques et autres stabilisateurs de l’humeur pourraient potentiellement apporter un soulagement thérapeutique aux personnes aux prises avec la toxicomanie », a déclaré la première auteure Nancy Sey, étudiante diplômée du laboratoire Won. « Et nous pensons que notre recherche fournit une bonne base pour la recherche visant à créer de meilleurs traitements pour lutter contre la toxicomanie. »
analyser le génome
La consommation de substances à long terme et les troubles liés à la consommation de substances ont été associés à des maladies et affections courantes, telles que le cancer du poumon, les maladies du foie et les maladies mentales. Pourtant, peu d’options de traitement sont disponibles, en grande partie en raison de lacunes dans notre compréhension des processus biologiques impliqués.
« Nous savons, grâce à des études jumelles, que la génétique peut expliquer pourquoi certaines personnes consomment et abusent de substances, en dehors de facteurs environnementaux, tels que des problèmes familiaux ou des traumatismes personnels », a déclaré Won. « Les études génétiques telles que les études d’association à l’échelle du génome (GWAS) fournissent un moyen d’identifier les gènes associés à des traits humains complexes, tels que la dépendance à la nicotine ou la consommation excessive d’alcool. »
Grâce à GWAS, a ajouté Won, les chercheurs peuvent identifier les régions du génome qui jouent un rôle dans certains traits, par rapport aux individus qui ne présentent pas le trait. Pourtant, les études à l’échelle du génome ne peuvent pas nous en dire beaucoup sur la façon dont les gènes de ces régions influencent un trait. C’est parce que ces régions se trouvent souvent dans des régions « non codantes » du génome.
« Non codant » fait référence au fait que les gènes de ces régions ne traduisent pas directement – ou n’encodent pas – leur information génétique dans la production de protéines, qui remplissent alors une fonction biologique connue. Par conséquent, ce qui se passe réellement biologiquement dans ces régions « non codantes » reste largement inconnu.
« Nous voulions savoir ce qui se passait dans ces régions », a déclaré Won. « Nous avons donc développé Hi-C-linked MAGMA (H-MAGMA), un outil de calcul pour nous aider à mieux comprendre ce que nous voyons dans les études à l’échelle du génome. »
Dans une publication précédente, le laboratoire de Won a montré comment l’application de H-MAGMA aux troubles cérébraux identifie leurs gènes associés et décrit leur biologie sous-jacente. Et pour cet article actuel, son laboratoire a élargi l’outil pour inclure le tabagisme et la consommation de cigarettes.
Ils ont développé des cadres H-MAGMA de neurones dopaminergiques et de neurones corticaux – des types de cellules cérébrales que les chercheurs ont longtemps impliqués dans la consommation de substances. En se concentrant sur ces deux types de cellules, l’équipe de Won – dirigée par Sey, un HHMI Gilliam Fellow – a appliqué H-MAGMA aux résultats de GWAS liés au tabagisme excessif, à la dépendance à la nicotine, à la consommation problématique d’alcool et à la consommation excessive d’alcool pour identifier les gènes associés à chaque trait. .
Les gènes associés à la consommation d’alcool et au tabagisme étaient également associés à d’autres types de substances, comme la morphine et la cocaïne. Bien que la crise des opioïdes ait créé un fardeau social négatif, les GWAS puissants pour la consommation de cocaïne et d’opioïdes ne sont pas actuellement disponibles.
L’équipe de Won a donc cherché à déterminer si les gènes liés à la consommation d’alcool et au tabagisme pouvaient révéler la génétique sous-jacente au comportement général de dépendance, des découvertes génétiques qui pourraient être étendues à d’autres formes d’abus.
« Nos analyses ont montré que l’expression des gènes partagés entre le tabagisme et la consommation d’alcool peut être altérée par d’autres types de substances telles que la cocaïne », a déclaré Won.
« En caractérisant la fonction biologique de ces gènes, nous pouvons identifier les mécanismes biologiques sous-jacents à la dépendance, qui peuvent être généralisés à diverses formes de troubles liés à l’utilisation de substances. »
En plus des différents types de neurones excitateurs, l’équipe de Won a également identifié d’autres types de cellules, notamment les neurones glutamatergiques corticaux, dopaminergiques du mésencéphale, GABAergiques et sérotoninergiques associés aux gènes à risque.
Avec ces découvertes en main, il est maintenant possible pour les chercheurs de l’UNC et d’autres d’étudier les molécules qui rendent la dépendance beaucoup moins probable.
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À propos de cette actualité sur la génétique et la recherche sur la toxicomanie
Auteur: bureau de presse
La source: Université de Caroline du Nord
Contact: Bureau de presse – Université de Caroline du Nord
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Recherche originale : Accès fermé.
« L’architecture de la chromatine dans les circuits de dépendance identifie les gènes à risque et les mécanismes biologiques potentiels sous-jacents au tabagisme et à la consommation d’alcool » par Nancy YA Sey et al. Psychiatrie moléculaire
Résumé
L’architecture de la chromatine dans les circuits de dépendance identifie les gènes à risque et les mécanismes biologiques potentiels sous-jacents au tabagisme et à la consommation d’alcool
Le tabagisme et la consommation d’alcool sont parmi les substances les plus couramment utilisées dans le monde et sont responsables d’une proportion importante de morbidité et de mortalité évitables, ce qui souligne l’importance de comprendre leur étiologie pour la santé publique. Des études d’association à l’échelle du génome (GWAS) ont identifié avec succès des variantes génétiques associées au tabagisme et à la consommation d’alcool.
Cependant, la grande majorité des variants à risque résident dans des régions non codantes du génome et leurs gènes cibles et leurs mécanismes neurobiologiques sont inconnus. Les cartographies de conformation chromosomique peuvent combler ce manque de connaissances en cartographiant les profils d’interaction des variantes réglementaires associées au risque avec les gènes cibles.
Pour étudier l’impact fonctionnel des variantes courantes associées au tabagisme et à la consommation d’alcool, nous avons appliqué le MAGMA lié au Hi-C (H-MAGMA) construit sur des ensembles de données de Hi-C neuronaux corticaux et dopaminergiques nouvellement générés à partir du mésencéphale sur les statistiques récapitulatives GWAS de la nicotine. dépendance, cigarettes par jour, consommation problématique d’alcool et boissons par semaine.
Les gènes à risque identifiés ont été cartographiés sur les principales voies associées au tabagisme et à la consommation d’alcool, y compris les processus métaboliques des médicaments et l’apoptose neuronale.
Les gènes de risque étaient fortement exprimés dans les neurones corticaux glutamatergiques, dopaminergiques, GABAergiques et sérotoninergiques, suggérant qu’ils sont des types cellulaires pertinents pour comprendre les mécanismes par lesquels les facteurs de risque génétiques influencent le tabagisme et la consommation d’alcool.
Enfin, nous avons identifié des gènes pléiotropes entre le tabagisme et la consommation d’alcool, en émettant l’hypothèse qu’ils pourraient révéler des mécanismes neurobiologiques partagés et indépendants de la substance. Le nombre de gènes pléiotropes était environ 26 fois plus élevé dans les neurones dopaminergiques que dans les neurones corticaux, soulignant le rôle critique des voies dopaminergiques ascendantes dans la médiation des phénotypes de dépendance courants.
Collectivement, l’architecture du génome 3D spécifique à la région du cerveau et au sous-type neuronal aide à affiner les hypothèses neurobiologiques pour les phénotypes du tabagisme, de l’alcool et de la dépendance générale en reliant les facteurs de risque génétiques à leurs gènes cibles.
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