Comme les chromosomes Y disparaissent avec l’âge, les risques cardiaques peuvent augmenter

On sait depuis plus d’un demi-siècle que de nombreux hommes perdent leurs chromosomes Y en vieillissant. Mais personne ne savait si cela comptait vraiment. La perte de Y peut être simplement un signe de vieillissement, comme les cheveux gris, sans pertinence clinique.

Maintenant, cependant, les chercheurs rapportent que cela peut avoir de l’importance. Beaucoup.

Une nouvelle étude portant sur des souris mâles génétiquement modifiées pour perdre leurs chromosomes Y donne un aperçu. L’article, publié jeudi dans la revue Science, a révélé que lorsque le chromosome Y disparaissait des cellules sanguines de ces souris, du tissu cicatriciel s’accumulait dans le cœur, entraînant une insuffisance cardiaque et une durée de vie plus courte.

Parce qu’il y avait une relation directe de cause à effet entre la perte de Y et les troubles du vieillissement chez les souris, l’étude renforce l’idée que la même chose pourrait se produire chez les hommes. Au fil des ans, les chercheurs ont documenté un risque accru de maladies chroniques telles que les maladies cardiaques et le cancer liées à la perte du chromosome Y dans de nombreuses études, y compris la nouvelle, qui a utilisé les données d’une vaste enquête génétique sur la population britannique. La perte de Y pourrait même expliquer une partie de la différence entre la longévité des hommes et celle des femmes, affirment les auteurs de l’étude Science.

D’autres chercheurs non impliqués dans le travail ont été impressionnés.

« Les auteurs ont fait un très bon travail ici », a déclaré le Dr. Ross Levine, médecin-chef adjoint pour la recherche translationnelle au Memorial Sloan Kettering Cancer Center. « C’est un travail super important. »

L’inspiration pour la nouvelle recherche est venue lorsque Lars Forsberg, chercheur à l’Université d’Uppsala, a rencontré un ancien professeur dans un bus à Uppsala, en Suède, en 2013. Ils ont commencé à parler et le professeur a dit au Dr. Forsberg a déclaré que les chromosomes Y des mouches des fruits étaient plus importants qu’on ne l’avait estimé auparavant.

dr. Forsberg était intrigué. Il n’avait jamais accordé beaucoup d’attention à la perte des chromosomes Y. Les mâles ont un X et un Y (les femelles ont deux X), et presque tous les gènes utilisés par les cellules mâles sont des gènes sur le X. Dr. Forsberg partageait l’opinion commune selon laquelle le chromosome Y était plus ou moins un désert génétique.

Au moins 40 % des hommes perdent le chromosome Y de certaines de leurs cellules sanguines avant l’âge de 70 ans. Et à 93 ans, au moins 57 % en ont perdu une partie.

Le chromosome est sporadiquement perdu des cellules sanguines pendant la division cellulaire, lorsqu’il est expulsé de certaines cellules puis se désintègre. Le résultat est ce que les chercheurs appellent une perte en mosaïque de Y.

Il n’y a pas d’autre moyen que d’arrêter de fumer pour réduire le risque de perdre le chromosome Y. Et la condition n’est pas liée aux hommes qui ont des niveaux inférieurs de testostérone dans leur corps à mesure qu’ils vieillissent. Prendre des suppléments de testostérone n’aurait aucun effet et n’inverserait pas les effets.

Curieux de l’idée que son professeur lui avait suggérée, le Dr. Forsberg est retourné à son ordinateur et a examiné les données de 1153 hommes vieillissants dans une grande étude suédoise, l’étude longitudinale d’Uppsala sur les hommes vieillissants.

« J’ai eu les données en quelques heures et j’étais comme, ‘Wow' », a déclaré le Dr. Forsberg. « J’ai vu que les hommes avec une perte de Y dans une grande partie de leurs cellules sanguines ne survivaient que deux fois moins longtemps, 5,5 ans contre 11,1 ans. »

« Vous pouvez imaginer ma surprise », a-t-il déclaré. « Bien sûr, j’ai tout refait. »

La découverte a tenu bon et il a publié un article dans la revue Nature Genetics en 2014, rapportant que l’augmentation des taux de mortalité et des diagnostics de cancer était associée à une perte du chromosome Y dans les cellules sanguines.

Il fonde rapidement la société Cray Innovation et devient actionnaire de la société pour tester les hommes en cas de perte de Y.

D’autres chercheurs ont commencé à publier des analyses similaires. Bientôt, une vingtaine d’articles indépendants ont montré des associations entre la perte du chromosome Y dans les cellules sanguines et les maladies cardiaques, la durée de vie raccourcie et plusieurs maladies liées à l’âge telles que les tumeurs solides et les cancers du sang.

C’est alors que le Dr. Forsberg de Kenneth Walsh, directeur du Centre de biologie hématovasculaire de l’École de médecine de l’Université de Virginie. dr. Walsh s’était intéressé à la perte des chromosomes Y en raison de ses travaux sur un autre type de perte génétique qui survient avec le vieillissement : une augmentation des mutations cancéreuses dans les cellules sanguines appelées CHIP. Les personnes atteintes de CHIP ont un risque accru de maladie cardiaque et de cancer, ce qui a incité le Dr Levine à créer une clinique CHIP à Sloan Kettering.

En janvier, le Dr. Pradeep Natarajan, directeur de la cardiologie préventive au Massachusetts General Hospital, et d’autres ont créé une société, TenSixteen Bio, pour développer un test rentable pour CHIP et étudier des traitements pour prévenir ses effets.

Mais, a noté le Dr. Walsh, les mutations CHIP ne représentent qu’une petite fraction des changements génétiques qui surviennent avec le vieillissement.

« Quel est le reste de cette tarte? » Il a demandé. Il s’est demandé ce qu’étaient les chromosomes Y et a commencé à trouver un moyen de voir s’il y avait un lien de cause à effet direct entre la perte de Y dans les cellules sanguines et la maladie. Cela a conduit à son étude avec des souris.

Au début, les souris semblaient bien, a déclaré le Dr. Walsh, mais « ils ont mal vieilli ». Leur espérance de vie a été raccourcie et ils ont développé des tissus cicatriciels dans leur cœur, leurs reins et leurs poumons, y compris une insuffisance cardiaque non ischémique, un type qui ne résulte pas d’une crise cardiaque et dont la cause est mal connue. Les facultés mentales des animaux étaient également diminuées.

En collaboration avec Dr. Forsberg a examiné le Dr. Walsh a ensuite fourni des données de la UK Biobank impliquant 223 173 hommes.

Les hommes avec une perte de mosaïque de Y avaient un risque accru de 41% de mourir de n’importe quelle cause au cours des sept années de suivi et un risque accru de 31% de mourir d’une maladie cardiovasculaire. Plus il y a de cellules qui ont perdu des chromosomes Y, plus le risque est grand.

Mais l’ouvrage pose aussi la question : qu’en est-il des femmes ? Perdent-ils un de leurs deux chromosomes X ? Et qu’en est-il des femmes atteintes du syndrome de Turner ? Ils naissent avec un seul chromosome X, faisant de toutes leurs cellules l’équivalent du groupe aléatoire de cellules sanguines chez les hommes qui perdent leur Y.

Les femmes peuvent perdre un chromosome X en vieillissant, a déclaré le Dr. Walsh, mais pas aussi souvent que les hommes perdent leur Y. Hormis une association avec la leucémie lymphoïde, les données de la UK Biobank n’ont montré aucun risque pour la santé des femmes qui ont perdu un X. Mais d’autres études sont nécessaires, a déclaré le Dr. Walch.

Le syndrome de Turner est différent. Les femmes atteintes de la maladie sont en fait confrontées aux mêmes risques pour la santé que les hommes qui ont perdu leurs chromosomes Y – anomalies cardiovasculaires et insuffisance cardiaque non ischémique. Leur durée de vie moyenne est plus courte que celle des femmes avec deux X.

Il est trop tôt pour dire ce que les hommes devraient faire — autre que cesser de fumer — pour se protéger de la perte de leurs chromosomes Y ou en atténuer les conséquences.

Ceux du Dr. Walsh a découvert qu’ils pouvaient protéger le cœur des souris sans chromosomes Y en bloquant le TGF-bêta, une molécule clé impliquée dans la production de tissu cicatriciel.

dr. Stephen Chanock, directeur de la division d’épidémiologie et de génétique du cancer du National Cancer Institute, a déclaré que l’étude sur la souris était « vraiment cool ». Mais il a noté qu’il n’y avait pas encore de preuve que les médicaments pour bloquer le TGF bêta seraient efficaces chez les hommes qui ont perdu leur Y.

Et pour l’instant, il ne sert à rien de tester les hommes pour la perte de Y, a déclaré le Dr. Chanock, ajoutant que « la surinterprétation de ces données à des fins monétaires me préoccupe beaucoup ».

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