La recherche est une étape importante dans le développement de nouveaux médicaments efficaces.
Un nouvel antibiotique capable de combattre les bactéries résistantes.
Les antibiotiques ont longtemps été considérés comme une panacée pour les infections bactériennes. Cependant, de nombreux agents pathogènes ont évolué au fil du temps pour résister aux antibiotiques et la recherche de nouveaux médicaments devient donc plus urgente. Des chercheurs de l’Université de Bâle faisaient partie d’une équipe internationale qui a utilisé l’analyse informatique pour identifier un nouvel antibiotique et déchiffrer son mécanisme d’action. Leur recherche est une étape importante dans la création de nouveaux médicaments puissants.
L’OMS qualifie le nombre croissant de bactéries résistantes aux antibiotiques de « pandémie silencieuse ». La situation est exacerbée par le fait que peu de nouveaux médicaments ont été introduits sur le marché au cours des dernières décennies. Même à l’heure actuelle, toutes les infections ne peuvent pas être correctement traitées et les patients courent toujours le risque de subir des préjudices lors d’interventions de routine.
De nouvelles substances actives sont nécessaires de toute urgence pour stopper la propagation des bactéries résistantes aux antibiotiques. Une découverte importante a été récemment faite par une équipe dirigée par des chercheurs de la Northeastern University de Boston et le professeur Sebastian Hiller du Biozentrum de l’Université de Bâle. Les résultats de cette recherche, qui s’inscrivait dans le cadre du projet « AntiResist » du Pôle de recherche national (PRN), ont été récemment publiés dans Microbiologie naturelle.
Des adversaires coriaces
Les chercheurs ont découvert le nouvel antibiotique Dynobactin grâce à une approche de dépistage informatique. Ce composé tue les bactéries Gram-négatives, y compris de nombreux agents pathogènes dangereux et résistants. « La recherche d’antibiotiques contre ce groupe de bactéries est loin d’être anodine », déclare Hiller. « Ils sont bien protégés par leur double membrane et offrent donc peu de possibilités d’attaque. Et au cours des millions d’années de leur évolution, les bactéries ont trouvé d’innombrables façons de rendre les antibiotiques inoffensifs.
L’année dernière, l’équipe de Hiller a déchiffré le mécanisme d’action de l’antibiotique peptidique Darobactin récemment découvert. Les connaissances acquises ont été intégrées dans le processus de sélection de nouveaux composés. Les chercheurs ont profité du fait que de nombreuses bactéries produisent des peptides antibiotiques pour se combattre. Et que ces peptides, contrairement aux substances naturelles, sont codés dans le génome bactérien.
Conséquences fatales
« Les gènes de ces antibiotiques peptidiques partagent une caractéristique », explique le co-premier auteur, le Dr. Seyed M. Modaresi sorti. « Selon cette caractéristique, l’ordinateur a systématiquement passé au crible le génome entier de ces bactéries qui produisent de tels peptides. C’est ainsi que nous avons identifié Dynobactin. Dans leur étude, les auteurs ont montré que ce nouveau composé est extrêmement efficace. Des souris atteintes d’une septicémie potentiellement mortelle causée par des bactéries résistantes aux médicaments ont survécu à l’infection grave en recevant de la Dynobactine.
En combinant différentes méthodes, les chercheurs ont pu déterminer à la fois la structure et le mécanisme d’action de Dynobactin. Ce peptide bloque la protéine membranaire bactérienne BamA, qui joue un rôle important dans la formation et le maintien de l’enveloppe bactérienne protectrice externe. « La dynobactine adhère à BamA de l’extérieur comme un bouchon et l’empêche de faire son travail. Ainsi, les bactéries meurent », explique Modaresi. « Bien que la dynobactine ne ressemble guère à la darobactine déjà connue en termes de propriétés chimiques, elle a toujours la même cible sur la surface bactérienne. On ne s’attendait pas à ça au départ. »
Un coup de pouce pour la recherche sur les antibiotiques
Au niveau moléculaire, cependant, les scientifiques ont découvert que Dynobactin interagit différemment avec BamA que Darobactin. En combinant certaines caractéristiques chimiques des deux, les médicaments potentiels peuvent être encore améliorés et optimisés. C’est une étape importante vers un médicament efficace. « Le dépistage informatisé donnera un nouvel élan à l’identification des antibiotiques dont nous avons un besoin urgent », déclare Hiller. « À l’avenir, nous souhaitons élargir notre recherche et étudier davantage de peptides pour leur aptitude en tant que médicaments antimicrobiens. »
Référence : « Identification informatique d’un antibiotique systémique pour les bactéries à Gram négatif » par Ryan D. Miller, Akira Iinishi, Seyed Majed Modaresi, Byung-Kuk Yoo, Thomas D. Curtis, Patrick J. Lariviere, Libang Liang, Sangkeun Son, Samantha Nicolau, Rachel Bargabos, Madeleine Morrissette, Michael F. Gates, Norman Pitt, Roman P. Jakob, Parthasarathi Rath, Timm Maier, Andrey G. Malyutin, Jens T. Kaiser, Samantha Niles, Blake Karavas, Meghan Ghiglieri, Sarah EJ Bowman, Douglas C Rees, Sebastian Hiller et Kim Lewis, 26 septembre 2022, Microbiologie naturelle.
DOI : 10.1038/s41564-022-01227-4
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