Beaucoup d’hommes perdent leurs chromosomes Y en vieillissant. Maintenant, nous pourrions savoir pourquoi c’est si mortel

Les erreurs du génome humain font partie de la vie. Au fur et à mesure que nous vieillissons et que l’ADN se réplique, de minuscules défauts s’insinuent dans nos gènes – une lettre mal placée ici ou une répétition mal placée là – qui peuvent s’accumuler au fil du temps pour créer une « mosaïque » de cellules avec des codes uniques de tout le corps à créer. Certaines cellules peuvent même perdre des chromosomes entiers.

Un exemple de ceci est une condition dans laquelle les globules blancs manquent de leur chromosome Y. appelé mlOY (pour la perte en mosaïque du chromosome Y), elle est plus fréquente que vous ne le pensez et survient chez environ 40 % des hommes de plus de 70 ans.

Bien que le chromosome Y ait longtemps été considéré comme un Le rétrécissement de la friche génétique pleine de morceaux d’ADN redondants, l’absence d’un chromosome Y peut avoir de graves conséquences sur la santé.

Dans des études épidémiologiques, le mlOY a été associé à une durée de vie plus courte et à un risque accru de maladies liées à l’âge, telles que le cancer et la maladie d’Alzheimer. Maintenant, la condition peut également être liée à une fonction cardiaque altérée, selon une nouvelle étude qui imite la condition humaine chez la souris.

On ne sait pas depuis un certain temps comment la perte du chromosome Y des cellules sanguines entraîne des lésions organiques et des maladies dans d’autres parties du corps, et comment le risque de maladies liées à l’âge, en particulier les maladies cardiovasculaires et les accidents vasculaires cérébraux, augmente.

L’équipe de chercheurs dirigée par cardiovchercheur asculaire Soichi Sano d’Osalias Metropolitan University Graduate School of Medicine au Japon, a exploré ces questions un peu plus en profondeur, montrant comment le mlOY provoque des lésions tissulaires entraînant une insuffisance cardiaque chez la souris et est lié aux maladies cardiovasculaires.

Dans l’étude, les chercheurs ont utilisé le célèbre outil d’édition de gènes CRISPR pour manipuler des souris sans chromosomes Y dans leurs globules blancs pour imiter l’état humain mlOY.

Les souris CRISPR-ed ont vécu des vies plus courtes que les souris non affectées et avaient plus de cicatrices cardiaques, une condition connue sous le nom de fibrose cardiaque qui raidit les tissus cardiaques et est liée à l’insuffisance cardiaque.

« Nous voyons que mlOY [in mice] provoque la fibrose qui entraîne un déclin de la fonction cardiaque », a déclaré le généticien et auteur principal Lars Forsberg de l’Université d’Uppsala.

Pour tester ces résultats par rapport aux données épidémiologiques, les chercheurs ont ensuite analysé les données de la UK Biobank, une étude de plusieurs décennies qui a collecté des informations génétiques et de santé auprès d’environ un demi-million d’adultes généralement vieillissants.

Ils ont constaté que les hommes avec mlOY dans le sang au début de l’étude avaient un risque accru de mourir d’insuffisance cardiaque et d’autres formes de maladies cardiovasculaires pendant une moyenne de 11 ans de suivi.

« Cette observation est conforme aux résultats du modèle de souris et suggère que mLOY a également un effet physiologique direct chez l’homme », dire Forsberg.

Bien sûr, beaucoup plus de recherches sont nécessaires avant de pouvoir cartographier les effets directs de mlOY chez l’homme. Et gardez à l’esprit que la perte du chromosome Y n’est probablement pas la seule cause des maladies liées à l’âge liées à une pléthore de processus cellulaires qui tournent mal et à une myriade de modifications génétiques qui se sont accumulées au fil du temps.

Comme l’a dit le biologiste John Perry de l’Université de Cambridge : L’océan Atlantique en 2019, après avoir publié des travaux montrant pourquoi certains sont plus sensibles au mlOY que d’autres, « la perte du chromosome Y est une manifestation d’une instabilité génomique plus large ». Instabilité qui caractérise le cancer et signale que l’ADN a accumulé des erreurs plus rapidement que les cellules ne peuvent les réparer.

L’inflammation chronique est un autre coupable présumé sous-jacent à de nombreuses maladies de la vieillesse, notamment le cancer et la maladie d’Alzheimer. Ainsi, comme le notent Forsberg et ses collègues, il reste encore du travail à faire pour démêler l’interaction complexe entre l’inflammation et la fibrose, et le rôle de mlOY dans les deux.

Revenant aux modèles de souris pour un dernier hourra, Forsberg et ses collègues ont également identifié un traitement potentiel pour améliorer les effets de mlOY. En bloquant une voie de signalisation qui a été activée chez les souris avec des cellules immunitaires déficientes en chromosome Y, les chercheurs ont découvert que les modifications fibrotiques résultantes étaient partiellement inversées.

« Le lien entre mlOY et fibrose est très intéressant, surtout compte tenu des nouvelles stratégies de traitement de l’insuffisance cardiaque, de la fibrose pulmonaire et de certains cancers qui visent à contrecarrer l’apparition de la fibrose », dire Forsberg.

Alors qu’une thérapie potentielle pour contrer la perte du chromosome Y dans les cellules sanguines est encore loin, « les hommes atteints de mlOY peuvent être un groupe de patients qui répond particulièrement bien à un tel traitement », a ajouté Forsberg.

Mais sachant ce que nous faisons maintenant, arrêter de fumer serait également une sage décision, considérée comme la recherche montre également que les hommes qui fument sont plus de trois fois plus susceptibles que les non-fumeurs de perdre le chromosome Y dans leurs cellules sanguines.

L’étude est publiée dans La science.

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